內(nèi)毒素介導因子之IL-6的受體及其信號轉(zhuǎn)導

細胞表面的IL-6受體復合物是異源性二聚體，有一條相對分子質(zhì)量為80000的α鏈（gp80）即 IL-6R，和一條相對分子質(zhì)量為130 000的β鏈（gp130）。IL-6Rα鏈單獨與IL-6結(jié)合的親和力（K=740 pmol/L）較低，α鏈與IL-6結(jié)合以后再與gp130形成高親和力受體復合物（Ka=9.8 pmol/L），而gp130本身不同IL-6結(jié)合。各種細胞表面的IL-6R都一樣，IL-6在不同細胞中誘導的不同效應與細胞本身的特異性分子或信號轉(zhuǎn)導途徑有關，如細胞表達IL-6R的類型和數(shù)目多少。

人IL-6Rα鏈的基因位在1q21點上，編碼468個氨基酸長度的多肽，其中有19個氨基酸殘基是信號肽，跨膜區(qū)有28個氨基酸殘基，胞質(zhì)區(qū)內(nèi)有82個氨基酸殘基。小鼠IL-6Rα鏈是460個氨基酸的多肽，結(jié)構(gòu)與人α鏈相同。具有典型的“細胞因子家族結(jié)構(gòu)域"，即4個保守半胱氨酸殘基和WSXWS模體（W代表色氨酸、S代表絲氨酸，X代表任何氨基酸），以及其氨基末端具有免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域。另外一個受體為gpl30，也具有“細胞因子家族結(jié)構(gòu)域"特點，以及在胞外區(qū)域存在4個纖維連接蛋白3型組件（fibronectin type Ⅲ modules）。由于IL-6R胞內(nèi)結(jié)構(gòu)很短，無法轉(zhuǎn)導信號，因此需要gpl30受體的參與，其中gp130為IL-6家族中其他成員所共用，如IL-11、LIF、腫瘤靜止素、OSM（oncostatin M），CNTF、CT-1（cardiotrophin-1）等。

IL-6R以兩種方式存在：膜結(jié)合型（membrane bound form），即 IL-6R；另一種為可溶型（soluble form，sIL-6R），分布在組織液中，能夠促使無IL-6R表達的細胞也能夠經(jīng)IL-6-sIL-6R復合物觸發(fā)IL-6的生物效應。

sIL-6R的產(chǎn)生有兩種機制：①通過蛋白酶對膜結(jié)合型IL-6受體進行酶切，如ADAM（a disintegrin and metalloproetinase）家族能夠切割IL-6R的胞外結(jié)構(gòu)，并產(chǎn)生不同的可溶性IL-6R。②通過IL-6基因轉(zhuǎn)錄后進行交替剪接，產(chǎn)生不同的mRNA及可溶性的IL-6R，并分泌到細胞外，但缺乏跨膜段。由于膜結(jié)合型的IL-6R在不同組織中的分布不同，有些細胞雖不表達 IL-6R，但均分布有gpl30，因此可以通過IL-6與可溶性IL-6R結(jié)合，再將信號通過gp130進行信號轉(zhuǎn)導，所以IL-6有廣泛的生物學效應。sIL-6R不發(fā)揮受體拮抗效應，而是發(fā)揮激動劑的效應，這一點與其他細胞因子有顯著差異。IL-6同IL-6R結(jié)合后會發(fā)生快速內(nèi)化，并在細胞內(nèi)降解，促使受體下調(diào)。