內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述

內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑為：G-菌在崩解或繁殖時釋放出脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），進(jìn)入宿主血液或細(xì)胞培養(yǎng)基中，并與血漿脂蛋白結(jié)合（HDL，乳鐵蛋白等）或與脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）結(jié)合。LBP的主要功能是使LPS聚集體解離為LPS單體，形成LBP-LPS復(fù)合物，然后將LPS 轉(zhuǎn)遞給單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等細(xì)胞膜上的mCD14（membrane-bound CD14）受體，并與之結(jié)合形成LBP-LPS-mCD14復(fù)合物，或者與游離的sCD14（soluble CD14）形成LBP-LPS-sCD14復(fù)合物，后者再將LPS轉(zhuǎn)遞給mCD14受體，或轉(zhuǎn)遞給無mCD14的細(xì)胞，如上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞。

mCD14是以糖化磷酸肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）錨定在膜上的糖蛋白，其在單核-巨噬細(xì)胞中的表達(dá)極為豐富，每個細(xì)胞表面的分子數(shù)約為106～109個，其主要功能是結(jié)合和濃集各種LPS分子，但缺乏配體結(jié)合的特異性。

跨膜型Toll樣受體4（TLR4）在單核-巨噬細(xì)胞中約分布有103個分子，mCD14能催化LPS與TLR4的胞外亮氨酸富集重復(fù)體（leucine-rich repeats，LRR）結(jié)構(gòu)發(fā)生物理接觸，形成CD14-LPS-TLR4三元復(fù)合物，并誘導(dǎo)TLR4的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域發(fā)生空間構(gòu)象改變，使TLR4受體二聚化。TLR4胞質(zhì)區(qū)的TIR結(jié)構(gòu)域可募集胞內(nèi)銜接蛋白（adaptor）髓樣分化因子88（MyD88）和白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin-1 receptor-associatedkinase，IRAK），并錨定到TLR4的TIR結(jié)構(gòu)上。

MyD88的N端為一個死亡結(jié)構(gòu)域（D-D），C端為一個TIR結(jié)構(gòu)域，后者能與TLR4的TIR發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，同時其D-D結(jié)構(gòu)則與IRAK的D-D結(jié)構(gòu)發(fā)生蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，使IRAK發(fā)生自身磷酸化并因而具有酶學(xué)活性。后者作用于其下游銜接蛋白TNF受體相關(guān)因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6），出現(xiàn)信號分流，既可通過TGF-β激活激酶（TGF-β-activated kinase 1，TAK1），也可通過ECSIT，分別引發(fā)酶學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB、AP-1、Jun等多個轉(zhuǎn)錄因子，并促使相關(guān)基因表達(dá)。

在低內(nèi)毒素濃度時，MyD88的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)對CD14具有依賴性；而在高濃度時，則不依賴CD14，此時內(nèi)毒素能通過CD11/CD18、衰變加速因子，膜外突蛋白（moesin）等受體進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR4受體突變可導(dǎo)致內(nèi)毒素耐受，使整個機體的細(xì)胞對內(nèi)毒素的反應(yīng)均顯著低下，并只能誘導(dǎo)出微量細(xì)胞因子的表達(dá)。TLR4是內(nèi)毒素進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵性受體，由于TLR4的胞外結(jié)構(gòu)域在進(jìn)化上具有多態(tài)性，故理論上能夠區(qū)別不同的LPS 分子，從而對不同的LPS分子產(chǎn)生不同的效應(yīng)。

另外，當(dāng)吞噬細(xì)胞吞噬G-菌或LPS聚集體時，可以在胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行降解并釋放少量LPS，也能與胞質(zhì)內(nèi)受體Nod1中的LRR結(jié)合，誘導(dǎo)其構(gòu)象改變，也能引發(fā)酶學(xué)級聯(lián)反應(yīng)，激活NF-κB，使細(xì)胞因子表達(dá)。后者的途徑為：LPS→Nod1→RICK-→IKK→NF -κB→基因表達(dá)。在小鼠Lps 基因的位點上，目前已鑒定出四個結(jié)構(gòu)基因，包括TLR4和Ran（Ras-likenuclear G protein），Ran也可能涉及內(nèi)毒素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號效應(yīng)。其他受體如嘌呤受體P2X7以及G蛋白，K+通道蛋白、天然耐受相關(guān)巨噬細(xì)胞蛋白1（natural resistance-associated macrophage protein 1，Nramp1）等均以不同形式參與內(nèi)毒素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如此才使細(xì)胞因子的分泌達(dá)到最-大-化。