PMN彈性硬蛋白酶抑制劑的作用

既然多形核白細胞（PMN）彈性硬蛋白酶在休克相關(guān)的器官和止血功能衰竭中起重要作用，因此，許多研究者認為彈性硬蛋白酶抑制劑可作為針對急性炎癥時蛋白水解誘導的發(fā)病機制的有效治療手段。

1、FR134043

Fujie等研究了彈性硬蛋白酶抑制劑FR134043對PMN彈性硬蛋白酶的釋放及其在急性炎癥過程中的組織損傷的作用。PMN彈性硬蛋白酶降解細胞外基質(zhì)成分并與炎癥狀態(tài)下的組織損傷有關(guān)。FR134043能明顯抑制彈性硬蛋白酶的活性。氣管內(nèi)給予FR134043能抑制內(nèi)毒素誘導的酶，但僅能抑制52%的酶。

2、ONO-5046

Haga等研究發(fā)現(xiàn)，PMN彈性硬蛋白酶抑制劑ONO-5046.Na能減少內(nèi)毒素刺激下人類單核細胞產(chǎn)生的前炎癥介質(zhì)。他們研究了體外無PMN的系統(tǒng)中ONO-5046.Na對前炎癥介質(zhì)的作用。實驗中前炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的測定是通過測量培養(yǎng)上清液中細胞因子的水平進行的。研究發(fā)現(xiàn)，ONO-5046.Na 在10-9至10-7mol/L水平之間能顯著抑制IL-1β和IL-6的產(chǎn)生，10-9至10-4mol/L水平之間的ONO-5046.Na能顯著抑制TNF-α的產(chǎn)生。這些結(jié)果提示，臨床可達到濃度的ONO-5046.Na能抑制單核細胞產(chǎn)生細胞因子，此藥物可作為炎癥組織破壞時PMN和單核細胞的雙重抑制劑。

Kudoh等發(fā)現(xiàn)，ONO-5046能減弱內(nèi)毒素血癥時肝臟線粒體的功能障礙。ONO-5046與肝臟線粒體氧化磷酸化的作用有劑量相關(guān)性。用30mg/（kg·h）劑量的ONO-5046能使內(nèi)毒素引起的下降的平均動脈壓提高。他們認為，ONO-5046能減輕內(nèi)毒素引起的肝臟線粒體功能障礙可能與增加肝臟血流有關(guān)。

3、彈性硬蛋白酶抑制劑作為敗血癥及MOF的治療手段

Yamano等研究了PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑對蛙皮縮膽囊肽（cerulein）和內(nèi)毒素引起的鼠的MOF的保護作用。他們在蛙皮縮膽囊肽誘導的胰腺炎鼠的腹腔內(nèi)注射30mg/kg的內(nèi)毒素，制造MOF模型，發(fā)現(xiàn)：有或無胰腺炎的鼠內(nèi)毒素的量和死亡率之間呈正相關(guān);無胰腺炎鼠的內(nèi)毒素致死劑量是30mg/kg。PAF受體拮抗劑和PMN彈性硬蛋白酶抑制劑能降低MOF鼠的死亡率，提示PAF和彈性硬蛋白酶在MOF的發(fā)生中起重要作用。實驗鼠的研究結(jié)果與MOF患者一致，因此，PAF受體拮抗劑和PMN彈性蛋白酶抑制劑可能可作為一種治療手段應用于臨床。

4、在實驗性敗血癥/內(nèi)毒素休克中抑制PMN彈性硬蛋白酶

對于幼豬大腸桿菌感染敗血癥的初步研究發(fā)現(xiàn)，預防性地給予相對特異性的重組彈性硬蛋白酶抑制劑eglin c可導致AT-Ⅲ和其他血漿蛋白質(zhì)消耗的顯著減少，同時肺組織間隙水腫明顯減輕。Siebeck等進一步研究發(fā)現(xiàn)，eglin c尚能減輕大腸桿菌感染敗血癥豬的低血壓和高毛細血管通透性。在此研究中發(fā)現(xiàn)，給入eglin c后，彈性硬蛋白酶-PMN細胞蛋白酶抑制劑（LNP1）復合物在血漿中的水平明顯降低，提示外源性的彈性硬蛋白酶抑制劑與粒細胞來源的血漿蛋白酶拮抗劑（LNP1）之間的快速競爭機制。eglin c引起的快速競爭機制比內(nèi)源性的抑制劑能更有效地抑制釋放的彈性硬蛋白酶的蛋白水解活性。

另外，Siebeck和Hoffmann等研究發(fā)現(xiàn)，除了eglin c，凝血酶特異性抑制劑水蛭素（另一種重組的抑制劑）也能顯著增加內(nèi)毒素休克的生存率。預防性地給予水蛭素能減少內(nèi)毒素休克動物的纖維蛋白原的消耗、纖維蛋白單體的產(chǎn)生，肺血管收縮的發(fā)生以及PMN成分的釋放。其炎癥過程可能主要是通過釋放巨噬細胞蛋白酶和反應性的氧代謝產(chǎn)物而維持的。